Гарманальная тэрапія - Прыватная уралогія і андролагі

Па невывучаная ў цяперашні час прычынах, працяглая андрогенная блакада, стымулюючая апоптоз клетак рака прадсталёвай залозы, не прыводзіць да іх поўнай элімінацыі. Па заканчэнні пэўнага перыяду часу (у сярэднім 24 мес) пухліна рэцыдывуе, так як рост опухолевых клетак становіцца незалежным ад андрагеннай стымуляцыі. Эксперыментальныя даследаванні паказваюць, што развіццё андрогеннезависимого рака прадсталёвай железиможет пачацца неўзабаве пасля пачатку правядзення гарманальнай тэрапіі, супадаючы з спыненнем андрогениндуцированной дыферэнцыяцыі ствалавых клетак. Такім чынам, мяркуецца, што пры спыненні андрагеннай блакады да развіцця андрогеннезависимих клетак любы наступны рост пухліны будзе вызначацца пролифирацию толькі андрогензависимых ствалавых клетак. Таму, ствалавыя клеткі зноў павінны быць адчувальнымі да андрагеннай блакады. Такім чынам, интермиттирующая андрогенная блокадапозволит адтэрмінаваць з'яўленне андрогеннезависимой мутацыі. Таксама прыблізнай перавагамі интермиттирующей андрагеннай блокадиявляется захаванне якасці жыцця ў перыяды без лячэння і зніжэнне выдаткаў на лячэнне. Нядаўна быў апублікаваны падрабязны сістэматычны агляд, пасля якога яшчэ не праводзіліся новыя даследаванні. Згодна з вынікамі агляду, некалькі даследаванняў II фазы прадэманстравалі эфектыўнасць перарывістай андрагеннай блакады пры метастатическом раку прадсталёвай залозы пры біяхімічным рэцыдыве. Зніжэнне ўзроўню ПСА і паляпшэнне сімптомаў можна было параўнаць з вынікамі бесперапыннай андрагеннай блакады. Тым не менш, дадзеныя даследаванні ўключалі тое, што нельга групы пацыентаў і выкарыстоўвалі розны парогавы ўзровень САБАКІ пры вызначэнні паказанняў да кастрацыі. Гэта вынікае учивить пры ацэнцы асноўных вынікаў агляду. Большасць пацыентаў праходзілі тэрапію агоністом ЛГРГ з камбінацыяй з антиандрогеном або без такой. Інтэрвалы паміж перыядамі лячэння былі дастаткова стабільнымі. Частата абнаўлення канцэнтрацыі тэстастэрону была высокай падчас першага цыкла, але памяншалася пры наступных цыклаў. Ранняе развіццё гормонорезистентногорака прадсталёвай железиотмечалось даволі рэдка. Агульная пераноснасць тэрапіі была здавальняючай, а ў некаторых выпадках адзначалася паляпшэнне паказчыкаў якасці жыцця, асабліва палавой функцыі. Гэтыя вынікі сведчаць аб патэнцыйнай эфектыўнасці интермиттирующей андрагеннай блакада. Аднак неабходна правядзенне рандомізірованное даследаванняў для пацверджання патэнцыйнай эфектыўнасці гэтага метаду па выжыванні, якая была адзначана ў даследаваннях на жывёл. У цэлым цяпер праводзіцца 8 рандомізірованный даследаванняў, і толькі па некаторых з іх апублікаваныя прамежкавыя вынікі. Большасць з гэтых даследаванняў ўключае пацыентаў з рознымі стадыямі захворвання, т. Е З мясцова-распаўсюджаным і метастатическим на рак прадсталёвай залозы. Толькі 3 даследаванні ўключалі толькі выпадкі метастическое рака прадсталёвай залозы, а 2 даследавання - выключна выпадкі рэцыдываў рака прадсталёвай залозы. У 2 найбольш буйных даследаваннях прымаюць удзел па 1300 пацыентаў, у адным з іх - толькі пацыенты з метастатическим на рак прадсталёвай залозы (SWOG 9346), у іншым - толькі пацыенты з рэцыдывам рака прадсталёвай железипосле прамянёвай тэрапіі (SWOG JPR7). Далей прадастаўлена кароткая інфармацыя аб найбольш важных апублікаваных выніках гэтых даследаванняў. Висследовании Паўднёва-Заходняй анкалагічнай групы (SWOG 9346) 1134 хворых на рак прадсталёвай железистадии Т2 былі рандомізірованный ў групы бесперапыннай і перарывістай гарманальнай тэрапіі пасля 7-месячнага індукцыйнага курсу гарманальнай тэрапіі са зніжэннем ўзроўню ПСА 4 НГ / мл. па дадзеных папярэдняга аналізу, істотных адрозненняў паказчыкаў выжывальнасці паміж групамі не адзначана. было ўстаноўлена, што зніжэнне канцэнтрацыі сабаку да ўзроўню 4 НГ / мл з'яўляецца важным прагнастычнай фактарам выжывання (13 44 і 75 мес адпаведна). у іншым даследаванні интермиттирующая андрогенная блокадабила прызначана 75 хворым пасля 9-месячнага курсу горомнальной тэрапіі пры зніжэнні ўзроўню сабаку да 4 НГ / мл або не менш чым на 90% у параўнанні з зыходным яго узроўнем. 9-месячны курс гарманальнай тэрапіі паўтаралі, толькі калі ўзровень пса дасягаў 20 НГ / мл. Пры медыяну назірання 134 мес былі жывыя 86% хворых, пры гэтым медыяна выжывальнасці з моманту пачатку тэрапіі склала 95 мес. 5-гадовая выжывальнасць склала 100 і 70% для хворых мясцова-распаўсюджаным і метастатическим на рак прадсталёвай железисоответственно. Яшчэ ў адным даследаванні з сярэднім перыядам назірання 47 мес, у які ўвайшла аналагічная група пацыентаў і і ў якім выкарыстоўвалі падобны пратакол, не выяўлены адрозненні агульнай выжывальнасці і безрецидивной выжывальнасці пры ўжыванні интермиттирующей андрагеннай блакады бесперапыннай андрагеннай блакады 173 рандомізірованный пацыентаў. Паказчыкі якасці жыцця ў абедзвюх групах былі раўназначнымі. Што датычыцца прымянення ципротерона ацэтату ў рандомізірованное даследаванні, ўключаў 366 пацыентаў, пры сярэднім перыядзе назірання 66 мес таксама не было адзначана адрозненняў у агульнай выжывальнасці. Адзіным даследаваннем, па якім апублікаваныя дадзеныя пра рэцыдыў пасля мясцовага лячэння, не хапіла статыстычнай магутнасці ў сувязі з кароткім перыядам назірання. Аднак яно таксама прадэманстравала параўнанні паказчыкі безрецидивной выжывальнасці. Падобныя вынікі былі адзначаны ў даследаваннях са змяшанымі групамі пацыентаў. Нядаўна билиопубликованы вынікі проспективного рандомізірованного многоцентрового даследаванні (n = 68) з сярэднім перыядам назірання 31 мес. У групе интермиттирующей андрагеннай блокадимедиана працягласці курсу склала 9,5 мес, а сярэдні працэнт часу без гарманальнай тэрапіі - 59,5. Сярэдняя частата прагрэсавання праз 3 гады назірання была значна ніжэй у групе интермиттирующей андрагеннай блакады (7%), чым у групе бесперапыннай андрагеннай блакады (38,9%), што сведчыць пра тое, што пры интермиттирующей андрагеннай блокадигормонорезистентнийрак прадсталёвай железиразвивается не раней, чым пры бесперапыннай андрагеннай блакады. У проспективном даследаванні, ўключаў 478 выпадкаў рака прадсталёвай залозы стадыі М1 (40%) і N + (N1-3), 335пациентов былі рандомізірованный ў групу интермиттирующей андрагеннай блокадичерез 6 мес МАБ, калі ўзровень САБАКІ зніжаўся да 4 НГ / млела на 90%. сярэдні пачатковы ўзровень пса склаў 158 НГ / мл у групе интермиттирующей андрагеннай блакады 139 НГ / мл у группенепреривной андрагеннай блакады. у групе интермиттирующей андрагеннай блокадилечение аднаўлялі, калі ўзровень пса склаў 10 НГ / мл, і перарывалі пры ўзроўні ПСА 4 НГ / мл. аднак пасля медыяны назірання 50,5 мес не было адзначана значных адрозненняў паказчыкаў безрецидивной выжывальнасці (16,6 мес ў групе интермиттирующей андрагеннай блакады 11,5 мес ў групе бесперапыннай андрагеннай блакады, p = 0,17) як паміж агульнымі групамі, так і паміж падгрупамі з ракам прадсталёвай железистадии n + і m1. у групе интермиттирующей андрагеннай блокади88% хворых не атрымлівалі тэрапіі больш за 50% часу назірання, а канцэнтрацыя тэстастэрону ў дадзенай групы хворых дасягала нармальных значэнняў у сярэднім праз 70 дзён пасля спынення лячэння. вынікі даследавання seug. усяго на момант даследавання, вынікі якога апублікаваныя, было праведзена паўднёва-еўрапейскай уроонклогической групай (seug). праз 3 мес індукцыйнага курса (2 нед ципротерона ацэтат і далей агонистлгрг1 раз у месяц + ципротерона ацэтат) пацыенты з узроўнем сабаку 4 НГ / мл былі рандомизированны групы интермиттирующей андрагеннай блакады бесперапыннай андрагеннай блакады. у групе интермиттирующей андрагеннай блокадилечение аднаўлялі на падставе сімптомаў і калі ўзровень пса склаў 10 ці 20 НГ / мл, або павышаўся больш чым на 20% у Надзіра (Надзір САБАКІ склаў 4 НГ / мл або вышэй). асноўным рэгіструецца паказчыкам быў час да прагрэсавання. пры ме-Дыяне назірання 51 мес паміж 2 групамі адрозненняў у часе да прагрэсавання (ор 0,81; p = 0,11) і ў ов (ор 0,99) не адзначалася. была ўсталяваная ўзаемасувязь смяротнасці ад раку прадсталёвай железис распаўсюджанасці метастатического працэсу і ўзроўнем сабакі. таксама, не адзначалася адрозненняў у дачыненні да агульнага якасці жыцця, за выключэннем больш высокай частоты развіцця ускладненняў у групе бесперапыннай андрагеннай блакады. аднак, адзначаліся значна лепшыя паказчыкі палавога жыцця ў групе интермиттирующей андрагеннай блакады, у параўнанні з групай бесперапыннай андрагеннай блакады (28 і 10% адпаведна праз 15 месяцаў пасля рандомизации). альтэрнатыўны курс ВАБ. нядаўна апублікаваныя вынікі рандомізірованного даследаванні (n = 129) прапануюць альтэрнатыўны курс интермиттирующей андрагеннай блакады, які складаецца з фіксаваных 6-месячных перыядаў лячэння (МАБ), і назірання. група доследных пацыентаў была неаднароднай, а змены ўзроўню пса не ўлічваліся пры вызначэнні схемы лячэння. пры медыяну назірання 44,8 мес не назіралася адрозненняў у агульнай выжывальнасці, пухліна-спецыфічнай выжывальнасці і безрецидивной выжывальнасці. якасць жыцця, таксама істотна не адрознівалася паміж групамі, за выключэннем таго факту, што частата прыёму анальгетыкаў і захавання эректільной функцыі была вышэй у групе интермиттирующей андрагеннай блакады. іншыя преимуществаинтермиттирующей андрагеннай блакады. па наяўных дадзеных, перарывістая андрогенная блакада не спрыяе падаўжэння часу да развіцця гормонорезистентногорака прастаты павышэнню агульнай выжывальнасці. гэты метад папулярны сярод пацыентаў, уролагаў і анколагаў. хоць, па выніках усіх даследаванняў, акрамя 1, перавагі ў якасці жыцця былі менш чаканых або отстутствовали, интермиттирующая андрогенная блокадахарактеризуется лепшую пераноснасць і, у некаторых выпадках, захаваннем палавой функцыі. іншыя прыкладныя аддаленыя перавагі гэтага метаду, такія, як прадухіленне разбурэння касцяной тканіны, захавання кагнітыўнай функцыі і эмацыйнага стану, прадухіленне метабалічнага сіндрому, з'яўляецца недаказанымі. аднаўленне канцэнтрацыі тэстастэрону адзначаецца ў большасці даследаванняў, у выніку чаго можна сказаць, што гэты метад заключаецца ў перарывістай кастрацыі (а не толькі ў перарывістым увядзенні лекавых прэпаратаў). крытэрыі для перапынення і аднаўлення гарманальнай тэрапіі. крытэрыі, па якіх варта перарываць і аднаўляць гарманальную тэрапію, былі атрыманы эмпірычным шляхам. паказанні для правядзення интермиттирующей андрагеннай блокадиеще выразна не вызначаны, аднак гэтая тэрапія, верагодна, паказана пацыентам з мясцова-распаўсюджаным на рак прадсталёвай залозы з рэцыдывам захворвання пры адсутнасці клінічнага прагрэсавання. такім чынам, такія дадзеныя лічацца сапраўднымі. интермиттирующая андрогенная блокадазаключается ў перарывістай кастрацыі. такім чынам, пры правядзенні интермиттирующей андрагеннай блокадиследует выкарыстоўваць толькі прэпараты, здольныя прывесці да кастрацыі. застаецца незразумелым, магчыма выкарыстанне агоністом ЛГРГ ў якасці монотерапіі, так праведзеныя даследаванні засноўваліся на ўжыванні МАБ. антаганісты лгргможно разглядаць як альтэрнатыўны варыянт пры ўмове, што будуць атрыманы адпаведныя дакладныя вынікі рандомізірованный даследаванняў. працягласць пачатковага (індукцыйнага) курсу павінна складаць 6-9 мес. пры большай продолжительнсти індукцыйнага курсу аднаўлення ўзроўню тэстастэрону малаверагодна. гарманальную тэрапію можна перапыніць толькі пры наяўнасці ўсіх наступных крытэрыяў: - пацыент падрабязна праінфармаваны і готом выконваць рэжым лячэння; - Адсутнічае клінічнае прагрэсаванне, якое вызначаецца па змене ўзроўню сабаку, парогавы ўзровень якога быў эмпірычнаму усталяваны 4 НГ / мл пры метастатичесчком рака прадсталёвай залозы 0,5 НГ / мл пры рэцыдыве рака прадсталёвай залозы. пасля спынення лячэння неабходна весці строгае дынамічнае назіранне пацыента з клінічным аглядам 1 раз у 3-6 мес (чым вышэй стадыя рака прадсталёвай залозы, тым часцей неабходна праводзіць кантрольнае абследаванне). кантроль ўзроўню сабаку варта праводзіць з такой жа периодичностьюи ў адной і той жа лабараторыі, каб мець магчымасць ацаніць дынаміку змянення ўзроўню пса (вынікі вымярэння ўзроўню сабакі ў розных лабараторыях могуць адрознівацца). лячэння неабходна аднавіць або ў выпадку клінічнага прагрэсавання захворвання або пры перавышэнні эмпірычнаму ўсталяванага парогавага ўзроўню пса (4 НГ / мл пры адсутнасці метастазаў і 10-15 НГ / мл пры метастатическом раку прадсталёвай залозы). У гэтым выпадку праводзіцца такой жа курс працягласцю не менш за 3-6 мес. Наступныя цыклы тэрапіі варта праводзіць па той жа схеме да з'яўлення першых прыкмет гормонорезистентногорака прадсталёвай залозы. У цяперашні час интермиттирующая андрогенная блокадашироко выкарыстоўваецца пры лячэнні хворых на рак прадсталёвай залозы розных клінічных сітуацыях, і яе болей не трэба разглядаць як эксперыментальны метад гарманальнага лячэння рака прадсталёвай залозы. Працяг перыядаў без лячэння приинтермиттирующей андрагеннай блакады. Нядаўна было прапанавана павялі перыяды без лячэння пры интермиттирующей андрагеннай блакады. Хоць прапаноўвалася ўжываць финастерид, гэты прэпарат не быў пратэставаны ў рандомізірованный выпрабаваннях, а яго эфектыўнасць у лячэнні рака прадсталёвай залозы нядаўна была пастаўлена ?? пад сумнеў. Пры гэтым праводзіліся таксама выпрабаванні негормональные прэпаратаў, такіх як інгібітары ЦОГ-2 і антиангиогенным прэпараты. Першае папярэдняе даследаванне ўключала 44 пацыента з рэцыдывам рака прадсталёвай железипосле хірургічнай аперацыі, якіх рандомізірованное размеркавалі ў групу перарывістай монотерапіі бикалутамидом і ў групу камбінаванай тэрапіі бикалутамидом і Эторикоксиб ў перыяды паміж прыёмам биклутамида. Пры медыяну назірання 62 тыдняў, у групе эторикоксиба назіраліся станоўчыя вынікі падаўжэння перыяду паміж прыёмам биклутамида. У іншым даследаванні з бoльшим перыядам назірання 159 пацыентаў з рэцыдывам рака прадсталёвай железипосле мясцовага лячэння былі рандомізірованный на 6-месячны курс антаганістамі ЛГРГ з наступным ужываннем талидомида (200 мг / сут) у адной групе і плацебо - у іншы. Пры павышэнні ўзроўню ПСА выкарыстоўвалі такую ??ж схему лячэння. Значна больш доўгі час да біяхімічнага прагрэсавання назіралася пры ўжыванні талидомида: нязначнае адрозненне было адзначана ў час першага курса (15 і 9,6мес) і значнае адрозненне - пасля пераходу ў іншую групу (17,1 і 6,6 мес, р = 0, 0002). Гэтыя вынікі не былі звязаны з гарманальным эфектам з улікам часу, за які нармалізаваўся ўзровень тэстастэрону пасля адмены антаганіста ЛГРГ. Гэта прынцыповае доказ стымулюе правядзенне далейшых больш буйных даследаванняў, так як пры ўжыванні талидомида патрабавалася зніжэнне дозы ў 47% выпадкаў, нават пры здавальняючай пераноснасці.